Условия развития прогрессирующего склероза разнообразны; к ним относятся следующие:
- диффузное повреждение паренхимы, которое ведет к разрушению структурно-функциональных элементов (гистионов, или микрорайонов) и дезинтеграции паренхиматозно-стромального и тимодействия;
- длительное, постоянное или возобновляющееся действие внешних либо эндогенных факторов (персистирующая вирусная или бактериальная инфекция, токсины и др.), что приводит к перманентным дистрофическим процессам, изменению микрососудов, расстройству кровообращения, иногда хроническому воспа-иснию;
- полом общих и локальных регуляторных систем; - врожденные или приобретенные дефекты синтеза и метаболизма коллагена.
В конечном счете нарушается ауторегуляция роста соединительной ткани; индукция пролиферации клеток и коллагеногене-за начинает преобладать над ингибицией, а синтез коллагена — над его катаболизмом, что и приводит к прогрессированию склероза, завершающегося структурной перестройкой органа (цирроз). Подобная ситуация является извращением морфогенетиче-ской функции соединительной ткани, которая как бы отмежевывается от паренхимы.
В заключение следует подчеркнуть, что так же, как адекватная воспалительной репаративная реакция в основном сохраняет свою стереотипную динамику, несмотря на специфику повреждающих факторов, так и разные этиологические и патогенетические механизмы нарушения этой реакции ведут к принципиально близким морфогенетическим последствиям этого нарушения. Полом одного из звеньев последовательно ведет к изменениям всей цепи. Это необходимо учитывать при разработке комплекса лечебных мероприятий, которые должны включать как специфические методы, так и неспецифические воздействия на ключевые звенья воспалительно-репаративной реакции, усиливая ее гомеостатический характер или нормализуя патологические отклонения ее стереотипно.

Дисрегенерацию следует рассматривать как результат срыва адаптивной воспалительно-репаративной реакции.
Опыт изучения разнообразных патологических ситуаций свидетельствует о том, что в определенных условиях адаптивная вос-палительно-репаративная реакция может перейти в хронический патологический процесс. Полом гомеостатических механизмов на разных уровнях регуляции (межклеточные взаимодействия, гуморальный, иммунный, нейротрофический) ведет к нарушению и извращению стереотипной кинетики процесса, разобщению воспаления и регенерации, неадекватному фиброзу. Процесс теряет защитно-приспособительный характер. ■ В этих условиях есть все основания говорить, что понятие "ди-срегенерация" близко понятию "патологическая регенерация" (гипо- или гиперрегенерация), но неидентично ему: оно шире понятия "патологическая регенерация", но главное — в нем сокрыто появление нового качества — атипии. Поэтому дисрегенера-ция, вероятно, причастна к формированию как тканевой диспла-зии, так и метаплазии.
Проявления диерегенерации условно можно разделить на несколько групп:
- выраженное торможение репарации с возможным рецидиви-рованием — длительно не заживающие кожные раны и трофические язвы, хроническая язва желудка и других слизистых оболочек, замедленное заживление инфарктов и других очагов некроза органов и тканей и т.д.; - хронические воспалительные процессы: - склеротические процессы, если они имеют неадекватный и прогрессирующий характер и ведут к нарушению функции органа (цирроз печени, пневмосклероз, кардиосклероз, нефросклероз и др.).
Важно, что компоненты повреждения, воспаление и склероз имеются во всех группах. Особую группу составляют так называемые фиброматозы (келоидные рубцы, контрактура Дюпюитре-на, узелковый фиброзит, десмоид и т.д.), которые относят к псевдоопухолевым процессам (в развитии их важное значение имеет наследственная дисплазия, провоцирующими моментами являются травма, воспаление, ишемия).

Известно, что эпителий продуцирует коллагеназу, а стромаль-ные клетки (лимфоциты, МФ и ФБ) секретируют факторы индукции и ингибиции регенерации эпителия и мышц. Имеется обширная литература о влиянии на паренхиматозные элементы коллагенов, особенно I, III, IV, V, VI, VIII типов, протеогликанов и фибронектина, регулирующих рост и функцию и определяющих архитектонику эпителиальной и мышечной ткани в молочной и поджелудочной железе, печени, коже, нервной системе и других органах. Ведущая роль в росте и инволюции соединительной ткани в стромалъно-паренхиматозном взаимодействии принадлежит фибробластам. К ним, начиная с фазы пролиферации, переходит роль "дирижера клеточного ансамбля". Они становятся не только основными эффекторными, но и главными регуляторными клетками.
В соответствии с влиянием микроокружения и гуморальными стимулами ФБ меняет соотношение между своими альтернативными функциями (синтез всех микромолекул и ферментов, регулирующих фибриллогенез; продукция коллагеназы, эластазы и глкжуронидаз), контролируя таким образом темпы роста, фиб-розирования и инволюции соединительной ткани, стромально-паренхиматозные взаимоотношения. В соответствии с концепцией "биомеханического соответствия" ФБ определяет не только состав, но и "архитектуру" межклеточного матрикса. Из этого вытекает необходимость участия в регенерации специализированных фибробластов данной ткани, так как "пришлые" клетки формируют неспециализированную рубцовую ткань. На определенном этапе воспалительно-репаративного процесса формируется особая, богатая сосудами, молодая соединительная ткань, которую называют грануляционной тканью.

Взаимодействие нейтрофилов и МФ в разные фазы и при разных типах воспаления значительно варьирует: преобладают то активирующие, то тормозящие влияния. Стимуляция нейтрофилами хемотаксиса моноцитов, вероятно, является одной из ведущих причин смены этих клеточных популяций на "поле" воспаления. Лизоцим и фактор иммобилизации нейтрофилов, выделяемые мононуклеарами, тормозят хемотаксис нейтрофилов. Очевидно, между этими клеточными популяциями существует обратная связь, регулирующая развитие воспаления; нарушение ее ведет к пролонгации и хронизации процесса.



Взаимодействия нейтрофилов и ФБ неоднозначны. С одной стороны, нейтрофилы продуцируют пептид, активирующий рост ФБ и лейкотриен В4, усиливающий их миграцию, с другой — фактор ингибиции миграции. Опыт морфологического исследования свидетельствует, что пролиферация ФБ тормозится как при избытке (при гнойном воспалении), так и недостатке (например, при лазерной обработке раны) нейтрофилов. На межклеточный матрикс нейтрофилы воздействуют путем секреции коллагеназы, эластазы, нейтральных протеиназ, катепсинов, кислых гидролаз. Коллаген и его пептиды в свою очередь влияют на хемотаксис МФ и ФБ. Таким образом, нейтрофилы, реактивные и способные к быстрой мобилизации клетки, являющиеся источниками разнообразных медиаторов, поддерживают каскад реакций воспалительно-репаративного процесса.
Начиная с макрофагальной фазы воспаления, роль ключевой клетки — "дирижера клеточного ансамбля" — переходит к МФ Взаимодействия его с другими клеточными популяциями и межклеточным матриксом реализуются благодаря большому числу секретируемых МФ медиаторов — монокинов (известно более 40). Следует еще раз подчеркнуть важнейшую роль МФ в сопряжении экссудативной и пролиферативной фаз воспаления с клеточным и гуморальным иммунитетом, регенерацией и фиброзом. В кооперации с нейтрофилами МФ осуществляют бактерицидную функцию и функцию детоксикации, очищают ткань от продуктов распада клеток и межклеточного матрикса путем фагоцитоза и внеклеточного лизиса с помощью секреции ферментов: коллагеназы, эластазы, нейтральных протеиназ, кислых гид-ролаз и др. Макрофаги отграничивают очаг повреждения от окружающих тканей, последовательно формируя нейтрофильно-макрофагальный, макрофагальный и макрофагально-фибробла-стический барьеры, предшествующие образованию грануляционной ткани. Через монокины МФ влияют на дифференцировку из стволовых клеток, миграцию, пролиферацию и функцию моноцитов (предшественников МФ), нейтрофилов и лимфоцитов. В кооперации с Т- и В-лимфоцитами МФ участвуют в иммунном ответе организма, тесно связанным с воспалением.

Клеточные взаимодействия оказывают модулирующее (индукция или ингибиция) влияние на хемотаксис, размножение и функцию клеток инфильтрата.
Гистохимически и ультраструктурно во время взаимодействия клеток, в том числе контактного, отмечаются признаки активации как секреторной (экзоцитоз гранул, клазматоз и др.), так и фагоцитарной функции клеток (активация кислой фосфатазы и эстеразы, фагосомы, лизосомы, пиноцитоз, остаточные тельца и др.).
В разные фазы воспаления и конечно же так же и регенерации новых клеточных популяций меняются типы клеточных взаимодействий, роль "дирижера клеточных ансамблей" переходит от одних клеточных популяций к другим.



В фазу микроциркуляторной реакции ведущую регуляторную роль играют, по-видимому, тучные клетки; они способны к активным взаимодействиям с сосудистыми элементами, эозинофилами и нейтрофилами, лимфоцитами, МФ, фибробластами (ФБ), межклеточным матриксом, свертывающей системой крови, иммунной системой и др. Важную роль играют и тромбоциты , генерирующие тромбоксаны, и фактор, активирующий тромбоциты, — ФАТ (на самом деле включающий целый класс фосфолипидных медиаторов), который
воздействует на нейтрофилы, эозинофилы, МФ, активируя их хемотаксис, агрегацию, продукцию супероксидных анионов, лейкотриенов, моноки-нов и др., а также на эндотелий и гладкие мышцы сосудов, на сами тромбоциты. Источником ФАТ являются также тучные клетки и базофилы, нейтрофилы, моноциты-макрофаги, эндотелий, что свидетельствует об обратной связи всех этих клеток. Следует упомянуть, что тромбоциты продуцируют и ряд факторов, усиливающих пролиферацию и хемотаксис МФ к очагу повреждения. Учитывая, что и тучные клетки через гистамин и лейкотри-ен В4 влияют на ФБ, следует полагать, что подготовка репара-тивной фазы процесса начинается с самых ранних стадий воспаления.

Гиперплазия мозгового вещества надпочечников (двусторонняя или односторонняя) вызывает симптомы, сходные с таковыми при феохромоцитоме. Нейробластома — наиболее часто встречается в виде солидной опухоли в надпочечниках. Она составляет 7—14 % всех злокачественных опухолей у детей и 15—50 % — у новорожденных. Чаще бывает у лиц мужского пола. Кроме мозгового вещества надпочечников, возникает в шейных, грудных и брюшных симпатических ганглиях. Основой для распознавания опухоли служит увеличение содержания катехоламинов в моче больных (80 % случаев). Нейробластома обычно окружена псевдокапсулой узловатого вида сероватого цвета на разрезе. Нередки участки некроза, кровоизлияний и обызвествления. Типичная нейробластома состоит из большого количества клеток, местами формирующих розетки. Нередко находят многочисленные митозы. Патогномо-ничный признак опухоли — наличие розеток и нейрофибрилл. Синдром множественной эндокринной неоплазии — чаще всего семейный, генетически обусловленный (аутосомно-доми-нантный тип наследования), включающий несколько комплексов, характеризующихся новообразованиями (доброкачественными и злокачественными), гиперплазией одной или более эндокринных желез.
Различают три типа синдрома множественной эндокринной неоплазии. Для I типа характерно развитие опухолей околощитовидных желез, опухолей из клеток островков Лангерганса поджелудочной железы (синдром Золлингера—Эллисона, инсулиномы, множественные опухоли или диффузная гиперплазия), аденомы гипофиза, аденом коркового вещества надпочечников, аденом щитовидной железы, карциноидов. При II типе встречаются аденомы или аденоматозная гиперплазия околощитовидных желез, медуллярная карцинома щитовидной железы, карциноиды, фео-хромоцитома. Для III типа характерны гиперплазия околощитовидных желез, медуллярная карцинома щитовидной железы, феохромоцитома, множественные невромы желудочно-кишечного тракта, меланоз, миопатия.

Врожденная гиперплазия надпочечников развивается в результате гиперпродукции АКТГ и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Сопровождается увеличением концентрации надпочечниковых андрогенов, приводящим к вирилизации. Обычно признаки заболевания можно обнаружить при рождении ребенка. Наблюдается гиперплазия коркового вещества надпочечников, клетки его эозинофильны, с нежно-зернистой цитоплазмой. У взрослых над-почечниковый вирилизм может быть обусловлен гиперплазией, аденомой или карциномой надпочечников. Недостаточность коркового вещества надпочечников. Первичная недостаточность (аддисонова болезнь), развивается вследствие разрушения коркового вещества надпочечников. Около 60 % случаев первичной недостаточности коры надпочечников считают идиопатическими, возможно, аутоиммунного происхождения. Аутоиммунное происхождение подтверждается обнаружением антиадреналовых аутоантител. Аддисонова болезнь нередко течет параллельно с типичными аутоиммунными заболеваниями: хроническим микроцитарным тиреоидитом (синдром Шмидта), пернициозной анемией, идиопатическим гипопа-ратиреоидизмом и недостаточностью половых желез (с антиова-риальными антителами). До недавнего времени около 50 % случаев аддисоновой болезни было связано с туберкулезным поражением надпочечников. Среди других причин аддисоновой болезни называют метастатические опухоли, амилоидоз, кровоизлияния, артериальные эмболии, грибковые заболевания.
При идиопатической аддисоновой болезни корковое вещество надпочечников утрачивает свое трехслойное строение. Клетки сохраняются в виде островков, окруженных фиброзной тканью, пронизанной лимфоидным инфильтратом. Вторичная недостаточность обусловлена снижением секреции АКТГ, которое может быть вызвано дисфункцией гипофиза или гипоталамуса либо кортикостероидной терапией. Острая надпочечниковая недостаточность (адреналовый криз) — быстропрогрессирующий синдром, который клинически протекает как шок. Может развиться при септицемии, особенно менингококкемии (синдром Уотерхауза—Фридериксена).
Хроническая надпочечниковая недостаточность может варьировать от полного прекращения продукции гормонов до сохранения у железы небольших резервных возможностей. Проявляется похуданием, пигментацией кожных покровов, гипотензией, облысением, дисменореей.

Злокачественность опухолей надпочечников невозможно определить с помощью обычных критериев — митотическая активность и характер роста по отношению к окружающим тканям. Обычно карциномы ведут себя как доброкачественные опухоли, поэтому основным критерием злокачественности является наличие метастазов. При наличии функционирующей аденомы или карциномы контралатеральный надпочечник атрофируется. Вещества, подобные в функциональном и иммунологическом отношениях, могут секретироваться и неэндокринными опухолями, обычно мелкоклеточной карциномой легкого (до 60 % случаев). Большинство опухолей, вызывающих развитие эктопического АКТГ-синдрома, являются быстро растущими злокачественными опухолями. Гиперальдостеронизм (первичный альдостеронизм, синдром Конна) обусловлен повреждением надпочечника и развивается приблизительно в 1/3 случаев гиперфункции его коркового вещества (коры). Увеличение продукции альдостерона вызывает задержку натрия, увеличение общего объема плазмы крови, повышение артериального давления и торможение секреции ренина.
Большинство больных с первичным альдостеронизмом — женщины в возрасте 30—50 лет, страдающие гипертензией. При синдроме Конна чаще всего обнаруживается единичная доброкачественная аденома надпочечника. Опухоль окружена капсулой, золотисто-желтая на разрезе. Преобладают светлые клетки с липидными включениями, похожие на клетки zona fasciculata. При вторичном альдостеронизме увеличение продукции альдостерона обусловлено экстраадреналовыми причинами, главным образом почечной гипертензией и отеками, и связано с гиперсекрецией ренина.

Корковое вещество и мозговое вещество надпочечников имеют разное происхождение и продуцируют разные гормоны. Корковое вещество надпочечников происходит из мезодер-мальных клеток и имеет три зоны, в которых вырабатываются стероидные гормоны. Внешняя зона (zona glomeruloza) продуцирует минералокортикоиды (альдостерон), промежуточная зона (zona fasciculata) — глюкокортикоиды (кортизол), внутренняя зона (zona reticularis) — андрогены и прогестины.
Мозговое вещество, которое окружено корковым веществом, происходит из эктодермальных клеток нервного гребня. Хромаффинные клетки мозгового вещества продуцируют эпи-нефрин и другие катехоламины. Клетки, подобные хромаффин-ным, встречаются и в других местах, например в параганглиях. Болезни с преимущественным поражением коркового вещества надпочечников. Гиперкортизолизм (синдром Кушинга) в зависимости от механизма развития делят на две группы: АКТГ-за-висимый и АКТГ-независимый.
АКТГ-зависимый синдром Кушинга развивается при введении больших доз АКТГ или его синтетического аналога (ятро-генные причины) в связи с гиперсскрецией АКТГ гипофизом и развитием двусторонней гиперплазии коркового вещества надпочечников (чаще называют болезнью Кушинга), а также при развитии злокачественных и доброкачественных опухолей, секрети-рующих АКТГ, вне эндокринной системы.
Синдром Кушинга развивается также при введении больших доз кортикостероидов (ятрогенные причины) и развитии аденомы или аденокарциномы коркового вещества надпочечников. Характерны ведущие клинические проявления: ожирение по верхнему типу (лицо и туловище), появление стрий, развитие стероидного сахарного диабета, гипертензии, иммунологических изменений, сопровождающихся повышенной чувствительностью организма к инфекции, истончение кожи, остеопороз.
При АКТГ-зависимых причинах развития синдрома Кушинга наблюдается двусторонняя гиперплазия коркового вещества надпочечников с расширением zona reticularis.
В 10 % случаев синдром Кушинга развивается в связи с аденомами коркового вещества надпочечников. Эти опухоли чаще (80 % случаев) встречаются у женщин. Карцинома вещества надпочечников также может быть причиной синдрома Кушинга (10% наблюдений у взрослых), чаще всего у детей.

Относительно редки и могут быть доброкачественными и злокачественными, функционирующими и нефункционирующими. Доброкачественные нефункционирующие аденомы из клеток панкреатических островков обычно никак не проявляют себя клинически и могут быть находкой на вскрытии.
Инсулинпродуцирующая опухоль (инсулинома) происходит из бета-клеток панкреатических островков и чаще всего располагается в дистальных двух третях поджелудочной железы, но может обнаруживаться и в головке поджелудочной железы, а также может быть эктопирована, например, в стенку двенадцатиперстной кишки. Инсулиномы продуцируют большие количества инсулина. Развивается гипогликемия, которая сопровождается головокружением, слабостью, эксцентричным поведением и комой.
Около 90 % инсулином доброкачественные. Большинство инсулином представляют собой солитарные опухоли, однако приблизительно 5 % больных страдают синдромом множественной эндокринной неоплазии. Признаками озлокачествления опухоли служат прорастание капсулы и стенок сосудов, появление многочисленных митозов и метастазы в регионарные лимфатические узлы и печень. Гастринпродуцирующая опухоль (гастринома) обнаруживается обычно в поджелудочной железе или стенке двенадцатиперстной кишки. Эта опухоль вызывает развитие синдрома (болезни) Золлингера—Эллисона. Гастрин, продуцируемый опухолью, вызывает гиперплазию париетальных клеток желудка и стимулирует их деятельность, в результате чего продукция соляной кислоты увеличивается в 10—20 раз по сравнению с нормой. У больных развиваются не поддающиеся лечению множественные с атипичной локализацией пептические язвы. 60—70 % гастрином злокачественные, около 30 % — доброкачественные. У 5—10 % больных наблюдается синдром множественной эндокринной неоплазии. Микроскопически гастриномы похожи на инсулиномы.